Jak komórki stają się komórkami tłuszczowymi i jak można to zahamować

Jak działa „przełącznik” powstawania komórek tłuszczowych

To, w jaki sposób zwykłe komórki przekształcają się w komórki tłuszczowe, jest jednym z kluczy do lepszego radzenia sobie z otyłością i cukrzycą typu 2. Nowe badanie dorzuca do tej układanki ważny element – sugeruje też, jak w przyszłości można by powstrzymać komórki przed „wejściem” na ścieżkę tworzenia tkanki tłuszczowej.

Zespół z Korea Advanced Institute of Science and Technology przyjrzał się bliżej białku PPARγ, określanemu jako „główny regulator” procesu powstawania komórek tłuszczowych.

Gdy PPARγ jest aktywne, uruchamia sieć genów, które popychają komórkę do tego, by stała się – i pozostała – komórką tłuszczową, czyli adipocytem.

W analizie komórek mysich i modeli mysich badacze odkryli, że „instrukcje” PPARγ związane z wytwarzaniem tłuszczu mogą zostać zablokowane przez konkretny przełącznik epigenetyczny – taki, który steruje zachowaniem genów bez zmieniania DNA.

„To badanie jako pierwsze pokazuje, że różnicowanie adipocytów jest precyzyjnie kontrolowane na poziomie epigenetycznym, a nie wyłącznie poprzez prostą regulację genów” – mówi biolog molekularny Dae-Sik Lim.

W centrum tego mechanizmu są dwa białka: YAP i TAZ, należące do szlaku sygnałowego Hippo. Szlak Hippo odgrywa fundamentalną rolę w kontrolowaniu tego, jak duże rosną nasze narządy – w praktyce „decyduje”, czy komórki mają się dzielić, obumierać czy różnicować w konkretny typ, na przykład w komórki tłuszczowe.

Naukowcy już wcześniej wiedzieli, że YAP i TAZ w jakiś sposób utrudniają powstawanie komórek tłuszczowych, ale nie było jasne, jak dokładnie to robią. To badanie schodzi o poziom głębiej w tym mechanizmie – jak zajrzenie pod maskę auta, żeby zobaczyć, co naprawdę napędza silnik.

„Nasze kompleksowe analizy genomowe dostarczają mechanistycznego wglądu w to, jak szlak Hippo–YAP/TAZ kontroluje los komórek metabolicznych poprzez epigenetyczne przeprogramowanie” – piszą autorzy w opublikowanej pracy.

Wykazano, że YAP i TAZ uruchamiają chemiczną reakcję łańcuchową, która wyłącza geny aktywacji komórek tłuszczowych, które PPARγ próbuje włączyć.

Czyli: jeśli PPARγ „pcha” komórkę w stronę stania się komórką tłuszczową, YAP i TAZ mogą nadpisać to polecenie i utrzymać komórkę w mniej wyspecjalizowanym stanie. Zwykle jednak aktywność YAP i TAZ jest ściśle kontrolowana przez szlak Hippo, który działa jak ich hamulec.

Badacze sprawdzili, co dzieje się, gdy szlak sygnałowy Hippo zostaje u myszy wyłączony (co w praktyce zwalnia „hamulec” dla YAP i TAZ). Po zwolnieniu hamulca YAP i TAZ stały się nadaktywne – a istniejące komórki tłuszczowe cofnęły się o krok na swojej ścieżce rozwoju.

Zamiast całkowicie wrócić do komórek macierzystych, te komórki tłuszczowe straciły wiele cech typowych dla adipocytów i zaczęły zachowywać się bardziej jak komórki prekursorowe.

Końcowy wniosek z badań jest taki, że mamy znacznie lepsze pojęcie o tym, jak można „podkręcać” lub hamować produkcję komórek tłuszczowych – choć na razie dotyczy to wyłącznie myszy.

Nadmiar tkanki tłuszczowej w organizmie albo jej odkładanie w nieodpowiednich miejscach wiąże się z szerokim spektrum problemów zdrowotnych. A gdy komórki tłuszczowe już powstaną, trudno się ich pozbyć; podczas chudnięcia adipocyty zwykle się kurczą, zamiast znikać całkowicie.

Zrozumienie, jak PPARγ działa (albo nie działa) w „nakłanianiu” komórek do zostania komórkami tłuszczowymi, może kiedyś otworzyć nowe możliwości leczenia chorób metabolicznych. Opisane odkrycia mogą dać sposób na bardziej precyzyjne celowanie w odkładanie tłuszczu, choć potrzeba jeszcze wielu badań, by znaleźć skuteczne i bezpieczne metody.

„[To badanie] stworzyło ważną podstawę dla bardziej zaawansowanego zrozumienia mechanizmów stojących za zmianami tożsamości adipocytów oraz – w dłuższej perspektywie – dla opracowania spersonalizowanych strategii leczenia pacjentów z chorobami metabolicznymi” – mówi Lim.

Wyniki opublikowano w „Science Advances”.